• Gianluca G.

Il D-mannosio: struttura, funzione biologica e ruolo nella risoluzione delle infezioni delle vie uri

Il D-mannosio è un monosaccaride aldeico esoso destrogiro a basso peso molecolare che solitamente si estrae per fermentazione dal legno del larice o di betulla, ma che rientra frequentemente nella complessa architettura di molti altri polimeri vegetali, di polisaccaridi e nella glicosilazione di alcune proteine. Solitamente assunto per via orale in forma monomerica, talvolta associato ad altri ingredienti, è ampiamente accettato dalla comunità medica poiché presenta un elevato profilo di sicurezza e tollerabilità. Quando ingerito viene scarsamente assorbito dalle cellule del nostro organismo e in gran parte è eliminato non metabolizzato attraverso le feci e le urine.

Inizialmente si pensava che il mannosio presente negli oligosaccaridi cellulari potesse derivare principalmente dal glucosio plasmatico attraverso l’azione dell’enzima fosfomannosio isomerasi (PMI). La recente scoperta che nelle cellule di mammifero esistono dei trasportatori mannosio-specifici, ha suggerito che anche una parte del mannosio ingerito, nonostante nell’organismo sia 100 volte meno concentrato rispetto al glucosio, può essere attivamente traslocato a livello intracellulare per contribuire alla sintesi degli oligosaccaridi presenti nei domini proteici e recettoriali di superficie.

L’assunzione quotidiana di D-mannosio anche nell’individuo sano potrebbe quindi rivelarsi di elevata importanza, poiché contrariamente a quanto potesse essere ipotizzato, la maggior parte del mannosio per la sintesi delle glicoproteine cellulari deriva proprio dal mannosio extracellulare. Infatti, tra le principali funzioni fisiologiche del D-mannosio, quando legato a polisaccaridi e proteine, in prossimità delle mucose e dell’urotelio, vi è quella di protezione delle mucose e di riconoscimento.

Per queste sue funzioni, il D-mannosio viene spesso definito come una molecola “bioidentica” poiché fisiologicamente presente nell’organismo umano per svolgere un ruolo importante, soprattutto nella glicosilazione di alcune proteine​​ e lipidi in forma complessata di glicosaminoglicani (GAG) normalmente presenti sulla superficie cellulare di una mucosa sana (Panneerselvam K. et al., 1997).

Il D-mannosio ha una struttura chimica costituita da 6 atomi di carbonio e cinque gruppi ossidrilici liberi (OH) con elevata possibilità di formazione di ponti a idrogeno (legame debole) con almeno cinque molecole di acqua. Questa struttura chimica, specialmente se presente in strutture di GAG complesse e ramificate, contribuisce a conferire idratazione alla mucosa sana, oltre a garantire una funzione di sostegno e di protezione. Tuttavia, l’esposizione superficiale delle molecole di D-mannosio fa sì che esso rappresenti anche uno dei target primari di riconoscimento che favorisce l’adesività dei principali batteri uropatogeni, con adesine mannosio sensibili, in particolare per i Gram negativi, in grado di causare infezione. In considerazione di tali premesse, l’attenzione che microbiologi e clinici hanno dedicato negli ultimi anni all’utilizzo delle sostanze antiadesive, e in particolare al D-mannosio come alternativa terapeutica alla comune ed ampiamente utilizzata terapia antibiotica in caso di infezioni alle vie urinarie, ha portato ad ipotizzare un suo ruolo nell’inibizione dell’adesione batterica all’urotelio, primo stadio del processo infettivo.

L’intuizione di utilizzare il D-mannosio nelle Infezioni ricorrenti alle Vie Urinarie (IVU) nasce dalla scoperta effettuata Pak J. e collaboratori nel 2001, poichè nelle urine di molte donne affette da cistiti, era scarsa o assente la glicoproteina di Tamm Horsfall o Uromodulina, una proteina molto glicosilata, ricca in residui di D-mannosio, prodotta dal rene e rilasciata nelle urine. La proteina di Tamm Horsfall è stata quindi ampiamente studiata ed è stato osservato che essa ha un ruolo protettivo nei confronti dei microrganismi patogeni che possono aderire ed infettare l’apparato urinario. Essa ha funzione di recettore solubile, poiché si lega alle lectine mannosio sensibili di E. coli ed altri batteri potenzialmente patogeni e con fimbrie mannosio sensibili, impedendogli l’adesione alla parete vescicale e facilitandone l’eliminazione con il flusso urinario. Esperimenti in laboratorio condotti in topi knock-out, privi di questa proteina, risultavano molto più suscettibili alle infezioni all’apparato urinario, causate da microrganismi con lectine di tipo 1, mannosio sensibili, rispetto a topi che possedevano quantità normali di questa proteina nelle urine (Pak J. et al., 2001). La proteina uromodulina rappresenta un importante meccanismo di protezione e di difesa dell’organismo, e il suo studio ha permesso di classificarla come importante molecola appartenente all’immunità innnata, costitutivamente presente e con un ruolo di difesa aspecifico nei confronti di più ceppi batterici mannosio sensibili ed uro patogeni.

Il meccanismo d’azione alla base dell’ attività anti-infettiva del D-mannosio è stato quindi precisamente descritto in letteratura negli studi successivi. Esso è rappresentato dall'inibizione competitiva dell’adesione batterica, analogamente alla uromodulina, in particolare di E.coli e di altri batteri fimbriati mannosio sensibili, anche se E. coli rimane ancora il principale agente eziologico responsabile dell'85% delle infezioni uro-ginecologiche ambulatoriali e del 50% di quelle ospedaliere (Mittal S. et al., 2014). Questo microrganismo, analogamente a molti altri batteri Gram- uro patogeni, è caratterizzato sulla sua superficie da appendici filamentose, denominate fimbrie, alla cui estremità sono presenti delle adesine, molecole con elevata affinità per il D-mannosio, componente fondamentale dei residui glucidici o zuccherini delle glicoproteine superficiali cellulari. Queste complesse strutture, ad elevata specificità recettoriale, conferiscono ai batteri la capacità di aderire saldamente alle cellule epiteliali e di colonizzare i tessuti.

Sulla superficie dei batteri uro patogeni, in base alla capacità del D-mannosio di interferire con la loro capacità adesiva, si distinguono due tipi principali di fimbrie o pili con adesine localizzate sulla loro sommità, che possono essere mannosio-sensibili (o di tipo I) oppure mannosio-resistenti (o di tipo P), queste ultime presenti in misura minore. Le adesine mannosio-sensibili sono presenti sulla superficie di molti ceppi batterici uro-patogeni responsabili delle infezioni urinarie, come appunto la cistite (Ofek I. et al., 2003).

I pili di tipo 1 di E. coli sono espressi in più del 90% dei ceppi, sono indispensabili per l’adesione alle cellule vescicali e vaginali, e sono considerati importanti fattori di virulenza, fondamentali per la formazione di Intra-Cellular Bacterial Communities (IBCs), e per la differenziazione in persister cells, cellule persistenti che tendono a cronicizzare le infezioni uro ginecologiche recidivanti. Le Persister cells sono cellule batteriche con bassa attività metabolica, ancora sensibili agli antibiotici, ma difficilmente raggiungibili da questi e dal sistema immunitario poiché racchiuse negli strati più profondi del biofilm batterico (Lewis K., 2010; Graziottin A. et al., 2014).

Il legame dei pili di tipo 1 con gli oligosaccaridi, e in particolare con i residui di D-mannosio, presenti sulla superficie delle cellule dell’epitelio vescicale e vaginale (Sharon N, 2006) è nota già da diversi anni e rappresenta il primo step per la colonizzazione batterica del tessuto bersaglio. Poiché il D-mannosio ha una struttura molto simile al sito di legame dei recettori glicoproteici cellulari, esso agisce come inibitore competitivo dell’adesione batterica quando presente in concentrazione sufficiente nelle urine (Michaels E. K. et al., 1983; G and Sobel JD 1987; Wellens A et al., 2008; Abgottspon D et al., 2010; Cusumano CK et al., 2011). Infatti il D-mannosio è considerato un mimotopo dei residui glucidici dei recettori glicoproteici cellulari e “inganna” i batteri con fimbrie mannosio sensibili, neutralizzandoli e agendo come inibitore competitivo della loro adesione alle cellule dell’urotelio (Michaels EK et al., 1983).

Nonostante E.coli sia sempre considerato il principale agente eziologico di IVU ricorrenti, l’elevata affinità del D-mannosio per le adesine di E. coli in vivo, è stata dimostrata anche nei confronti di molti altri batteri dotati di fimbrie come: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Enterococcus e Proteus (Porru D. et al., 2014).

In sintesi, il D-mannosio agisce su più fronti:

Ø impedendo l’adesione di E. coli e altri batteri uropatogeni ai recettori delle cellule vescicali e della mucosa vaginale, anche quando gli inoculi cellulari vengono rilasciati da un biofilm maturo;

Ø facilitando il distacco e la conseguente eliminazione di E. coli localizzato in prossimità della vescica e dell’ uretra con il normale flusso urinario, in maniera meccanica;

Ø contribuendo alla rigenerazione tissutale dei GAG presenti sulle mucose danneggiate da attacchi batterici perpetuati nel tempo, garantendo così una maggiore protezione da successivi insulti batterici (Alton G. et al., 1998).


D-mannosio: letteratura scientifica e studi clinici

Le prime evidenze sperimentali in vivo circa l’efficacia del D-mannosio e D-glucosio sulle infezioni causate da E. coli con adesine mannosio-sensibili risalgono al 1983 e sono state ottenute in ratti maschi adulti Sprague-Dawley sottoposti ad inoculi cellulari e lavaggi vescicali con D-mannosio. Inoculi di 105, 107 o 108 cellule di E. coli e soluzioni al 5 % o 10 % di D-mannosio o D-glucosio sono stati iniettati per via endovescicale e un campione di urine è stato prelevato e analizzato ai giorni 1 , 3 , 5 , 7 e 9 successivi al trattamento. I livelli di batteriuria nei giorni 1 e 5 erano significativamente inferiori nei ratti inoculati con 105 cellule di E. coli e trattati con una soluzione al 10 % di D- mannosio rispetto ai controlli e la percentuale di ratti con batteriuria <100 batteri/ml risultava più alta nei giorni 1 e 3. La batteriuria risultava significativamente più bassa nei giorni 5 e 7, anche nei ratti inoculati con 107 batteri e trattati con 10 % di D-mannosio rispetto ai controlli. I risultati ottenuti indicarono per la prima volta che D-mannosio e D-glucosio instillati per via endovescicale potevano ridurre significativamente la batteriuria entro 1 giorno e che la loro efficacia dipendeva dalla concentrazione dell’inoculo batterico e di zuccheri (Michaels E.K. et al., 1983). Tuttavia, considerata l’elevata capacità che l’organismo possiede di metabolizzare il glucosio per ricavarne energia, il D-mannosio si è rivelato una scelta di elezione grazie alla difficoltà che il nostro organismo possiede nel metabolizzarlo e alla sua scarsa influenza sulla glicemia (Sharma V., et al. 2014).

La strategia di somministrare il D-mannosio o suoi derivati, come i mannosidi, evitando così la selezione di ceppi resistenti, è stata successivamente esplorata anche in altri studi utilizzando modelli murini, con effetti osservati paragonabili alla terapia antibiotica standard, effettuata con ciprofloxacina (Jiang X. et al., 2012).

In ambito umano gli studi clinici controllati sono stati effettuati solo più recentemente, e sono stati condotti per verificare se il D-mannosio in polvere, assunto quotidianamente in profilassi, fosse efficace nel prevenire UTI ricorrenti. Durante il periodo di assunzione di 6 mesi, la frequenza di UTI recidive è risultata notevolmente diminuita nelle pazienti che avevano assunto D-mannosio in polvere rispetto a quelle trattate con nitrofurantoina (Kranjčec B. et al., 2013).

A suffragio del D-mannosio come valida e promettente alternativa all’antibiotico profilassi per il trattamento e la prevenzione di UTI acute e ricorrenti, studi scientifici effettuati successivamente hanno dimostrato una differenza significativa nella frequenza di UTI recidivanti durante le 24 settimane in cui le pazienti assumevano 1 grammo di D-mannosio associato a 250 mg di sodio bicarbonato (ad azione deacidificante delle urine) due volte al giorno, rispetto a quelle sottoposte ad una terapia antibiotica standard mirata e ripetuta nel tempo (Porru D. et al., 2014).


Il D-mannosio può rappresentare una reale alternativa terapeutica, sia in prevenzione che in mantenimento?

La ricorrenza di cistiti e vaginiti recidivanti ancora oggi rimane una sfida quotidiana sia per il medico che per il paziente, che spesso si trova costretto ad orientarsi per l’auto-terapia. Le terapie antibiotiche spesso di facile prescrizione, prolungate e ripetute nel tempo, hanno mostrato una esacerbazione degli effetti collaterali associati oltre che un incremento dei fenomeni di resistenza batterica. In considerazione di queste premesse, il D-mannosio può rientrare a pieno titolo nei protocolli di prevenzione delle principali infezioni uro ginecologiche, specialmente tra le corrette azioni di mantenimento e di prevenzione, in un quadro globale che preveda attenzioni anche ai fattori predisponenti e precipitanti. Ad oggi, gli studi clinici pubblicati hanno dimostrato che in qualità di molecola “bioidentica”, il D-mannosio risulta sicuro, ad elevata tollerabilità e maneggevole, senza effetti collaterali e rischi di sovradosaggio, di utilizzo sicuro nelle categorie di persone a rischio di ipertensione, diabete e in gravidanza. In questi ultimi casi, con pazienti particolarmente delicati, si suggerisce sempre un’assunzione sotto controllo del medico competente. Attenzioni particolari devono essere poste alle quantità di D-mannosio proposte e presenti nelle diverse formulazioni dei prodotti sul mercato, oltre che all’associazione con altri ingredienti e relative titolazioni, al fine di individuare quello più indicato alle proprie esigenze, per personalizzare al meglio la terapia. La comunità medico-scientifica è ormai concorde e unanime nell’affermare che le terapie antibiotiche debbano essere utilizzate solo quando realmente necessarie e non protratte per lunghi periodi, al fine di non stimolare la formazione di ceppi batterici antibiotico resistenti, a carattere recidivante, con formazione di biofilm (Harry L. e Mobley T. 2012). In questo contesto, in caso di cistiti ricorrenti, quando possibile, l’utilizzo del D-mannosio deve essere preferito alla terapia antibiotica poiché privo di effetti collaterali ed utilizzabile per lunghi periodi, anche senza interruzioni, specialmente quando associato a sostanze che agiscano positivamente sul rilassamento muscolare, componente predisponente di fondamentale importanza, sostanze ad azione immunostimolante, antimicrobica e ad attività deacidificante delle urine, acidità che se mantenuta, specialmente in fase acuta, spesso influisce negativamente esacerbando dolore e bruciore vescicale.

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