• Deakos

La D-manosa:estructura,función biológica y rol en la resolución de infecciones de las vías urinarias

La D-manosa es un monosacárido aldehído hexoso dextrógiro de bajo peso molecular que normalmente se extrae por la fermentación de la madera de alerce o de abedul, pero que se incluye frecuentemente en la compleja arquitectura de muchos otros polímeros vegetales, de polisacáridos y en la glicosilación de algunas proteínas. Generalmente tomado por vía oral en forma monomérica, en ocasiones asociado a otros ingredientes, es ampliamente aceptado por la comunidad médica dado que presenta un elevado perfil de seguridad y tolerancia. Cuando se ingiere es escasamente absorbido por las células de nuestro organismo y en gran parte es eliminado sin metabolizar a través de las heces y de la orina.

Inicialmente se pensaba que la manosa presente en los oligosacáridos celulares pudiera derivar principalmente de la glucosa plasmática a través de la acción de la enzima fosfomanosa isomerasa (PMI). El reciente descubrimiento de que en las células de mamífero existan transportadores manosa-específicos, ha sugerido que también una parte de la manosa ingerida, a pesar de que en el organismo esté 100 veces menos concentrada con respecto a la glucosa, puede ser activamente trasladada a nivel intracelular para contribuir a la síntesis de los oligosacáridos presentes en los dominios proteicos y receptores de superficie.

La toma cotidiana de D-manosa incluso en el individuo sano podría revelarse de gran importancia porque, contrariamente a cuánto podría ser hipotizado, la mayor parte de la manosa utilizada por la síntesis de las glicoproteínas celulares deriva de la manosa extracelular. De hecho, entre las principales funciones fisiológicas de la D-manosa, cuando unida a polisacáridos y proteínas, en proximidad de las mucosas y del urotelio, se encuentra aquella de protección de las mucosas y de reconocimiento.

Por estas funciones suyas, la D-manosa viene definida a menudo como una molécula “bioidéntica” porque fisiológicamente está presente en el organismo humano para desarrollar un rol importante, sobre todo en la glicosilación de algunas proteínas y lípidos en forma compleja de glicosoaminoglicanos (GAG) normalmente presentes sobre la superficie celular de una mucosa sana (Panneerselvam K. et al., 1997).

La D-manosa tiene una estructura química constituida por 6 átomos de carbono y 5 grupos oxhidrilos libres (OH) con elevada posibilidad de formación de puentes de hidrógeno (unión débil) con al menos cinco moléculas de agua. Esta estructura química, especialmente si está presente en estructura de GAG complejas y ramificadas, contribuye a conferir hidratación a la mucosa sana, además de garantizar una función de soporte y de protección. No obstante, la exposición superficial de las moléculas de D-manosa hace que esta represente también uno de los objetivos primarios de reconocimiento que favorece la adhesividad de las principales bacterias uropatógenas, con adhesinas manosa sensibles, en particular para los Gram negativos, capaces de causar infección. Considerando estas premisas, la atención que los microbiólogos y clínicos han dedicado durante los últimos años al uso de las sustancias antiadhesivas, y en particular a la D-manosa como alternativa terapéutica a la común y ampliamente utilizada terapia antibiótica en caso de infecciones de las vías urinarias, ha llevado a hipotizar su rol en la inhibición de la adhesión bacteriana al urotelio, primera etapa del proceso infectivo.

La intuición de utilizar la D-manosa en las Infecciones recurrentes de la Vías Urinarias (IVU o UTI por sus siglas en inglés) nace del descubrimiento efectuado por Pak J. y colaboradores en el 2001, debido a que en la orina de muchas mujeres afectadas de cistitis, era escasa o ausente la glicoproteína de Tamm Horsfall o Uromodulina, una proteína muy glicosilada, rica en residuos de D-manosa, producida por el riñón y liberada en la orina. La proteína de Tamm Horsfall ha sido ampliamente estudiada y ha sido observado que esta tiene un rol protector frente a los microorganismos patógenos que pueden adherir e infectar el aparato urinario. Esta tiene función de receptor soluble, ya que se une a las lectinas manosa sensibles a E. Coli y otras bacterias potencialmente patógenas y con fimbrias manosa sensibles, impidiendo la adhesión a la pared vesical y facilitando la eliminación con el flujo urinario. Experimentos en laboratorio sobre ratones knock-out, privados de esta proteína, han demostrado que estos resultaban mucho más susceptibles a las infecciones del aparato urinario, causadas por microrganismos con lectinas de tipo 1, manosa sensibles, respecto a ratones que poseían cantidades normales de esta proteína en la orina (Pak J. et al., 2001). La proteína uromodulina representa un importante mecanismo de protección y de defensa del organismo, y su estudio ha permitido clasificarla como una molécula importante perteneciente a la inmunidad innata, por constitución presente y con un rol de defensa no especifico frente a varias cepas bacteriana manosa sensibles y uropatógenas.

El mecanismo de acción en la base de la actividad anti-infectiva de la D-manosa ha sido por lo tanto descrita en la literatura en los estudios sucesivos. Esto está representado por la inhibición competitiva de la adhesión bacteriana, análogamente a la uromodulina, en particular de E. coli y de otras bacterias fimbrias manosa sensibles, aunque si E. Coli continúa siendo el principal agente etiológico responsable del 85% de las infecciones uro-ginecológicas ambulatorias y del 50% de las hospitalarias (Mittal S. et al., 2014). Este microorganismo, análogamente a muchas otras bacterias Gram-uro patógenas, está caracterizado por apéndices filamentosos en su superficie, denominados fimbrias, en cuyas extremidades están presentes las adhesinas, moléculas con elevada afinidad con la D-manosa. Estas complejas estructuras, con elevada especificidad receptora, confieren a las bacterias la capacidad de adherir firmemente a las células epiteliales y de colonizar los tejidos.

Puesto que la D-manosa tiene una estructura muy parecida a la del punto de unión de los receptores glicoproteicos celulares, esta actúa como inhibidor competitivo de la adhesión bacteriana cuando está presente en concentraciones suficientes en la orina (Michaels E. K. et al., 1983; G and Sobel JD 1987; Wellens A et al., 2008; Abgottspon D et al., 2010; Cusumano CK et al., 2011). De hecho la D-manosa se considera un mimotopo de los residuos glucídicos de los receptores glicoproteicos celulares y “engaña” a las bacterias con fimbrias manosa sensibles, neutralizándolas y actuando como inhibidor competitivo de su adhesión a las células del urotelio (Michaels EK et al., 1983).

Si bien E. Coli es siempre considerado el principal agente etiológico de IVU recurrentes, la elevada afinidad de la D-manosa hacia las adhesinas de E. coli in vivo, ha sido también demostrada hacia muchas otras bacterias dotadas de fimbrias como: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Enterococcus e Proteus (Porru D. et al., 2014).

En resumen, la D-manosa actúa en varios frentes:

Ø impidiendo la adhesión de E. coli y de otras bacterias uropatógenas a los receptores de las células incluso cuando los agentes patógenos son liberados por un biofilm maduro;

Ø facilitando la separación y la consecuente eliminación de E. coli localizada en proximidad de la vejiga y de la uretra con el flujo urinario normal, de manera mecánica;

Ø contribuyendo a la regeneración del estrato de GAG presentes en las mucosas dañadas por ataques bacterianos perpetuados en el tiempo, garantizando así una mayor protección ante los sucesivos insultos bacterianos (Alton G. et al., 1998).

D-manosa: literatura científica y estudios clínicos

Las primeras evidencias experimentales in vivo acerca de la eficacia de la D-manosa y D-glucosa sobre las infecciones causadas por E. coli con adhesinas manosa-sensibles se remontan al 1983 y han sido obtenidas en ratones macho adultos Sprague-Dawley sometidos a inóculos celulares y lavados vesicales con D-manosa. Inóculos de 105, 107 o 108 células de E. coli y soluciones con el 5% o 10% de D-manosa o D-glucosa han sido inyectados por vía endovesical y una muestra de orina ha sido extraída y analizada a los días 1, 3, 5, 7 y 9 sucesivos al tratamiento. Los niveles de bacteriuria en los días 1 y 5 eran significativamente inferiores en los ratones inoculados con 105 células de E. coli y tratados con una solución con el 10% de D-manosa respecto a los controles. La porcentual de ratones con bacteriuria <100 bacterias/ml resultaba más alta en los días 1 y 3 en este mismo grupo de ratones. La bacteriuria resultaba significativamente menor en los días 5 y 7, también en los ratones inoculados con 107 bacterias y tratados con el 10% de D-manosa respecto a los controles. Los resultados obtenidos indicaron por primera vez que la D-manosa y la D-glucosa instiladas por vía endovesical podían reducir significativamente la bacteriuria dentro del primer día y que su eficacia dependía de la concentración del inóculo bacteriano y de los azúcares (Michaels E.K. et al., 1983). Sin embargo, considerada la elevada capacidad que posee el organismo de metabolizar la glucosa para obtener energía, la D-manosa se ha revelado una opción de elección gracias a la dificultad que nuestro organismo posee para metabolizarla y a su escasa influencia sobre la glucemia (Sharma V., et al. 2014).

La estrategia de suministrar la D-manosa o sus derivados, como los manósidos, evitando así la selección de cepas resistentes, ha sido sucesivamente explorada también en otros estudios utilizando modelos murinos, con efectos observados paragonables a la terapia antibiótica estándar efectuada con ciprofloxacina (Jiang X. et al., 2012).

En el ámbito humano los estudios clínicos controlados han sido efectuados más recientemente, y han sido realizados para verificar si la D-manosa en polvo, tomada cotidianamente en profilaxis, fuese eficaz para la prevención de UTI recurrentes. Durante el periodo de toma de 6 meses, la frecuencia de UTI reincidentes ha resultado notablemente disminuida en las pacientes que habían tomado D-manosa en polvo respecto a aquellas tratadas con nitrofurantoína (Kranjčec B. et al., 2013).

En favor de la D-manosa como válida y prometedora alternativa al antibiótico profilaxis para el tratamiento y la prevención de UTI agudas y recurrentes, estudios científicos efectuados sucesivamente han demostrado una diferencia significativa en la frecuencia de UTI reincidentes Durante las 24 semanas en las cuales las pacientes tomaban 1 gramos de D-manosa asociado a 250 mg de bicarbonato de sodio (con acción desacidificante de la orina) dos veces al día, respecto de aquellas sometidas a una terapia antibiótica estándar dirigida y repetida en el tiempo (Porru D. et al., 2014).

¿Puede la D-manosa representar una alternativa terapéutica real, ya sea en prevención que en mantenimiento?

La recurrencia de cistitis reincidentes permanece todavía hoy como un reto cotidiano tanto para el médico como para el paciente, que a menudo se encuentra obligado a orientarse hacia la auto-terapia. Las terapias antibióticas recetadas habitualmente, prolongadas y repetidas en el tiempo, han demostrado una exacerbación de los efectos secundarios asociados además de un incremento de fenómenos de resistencia bacteriana. En consideración de estas premisas, la D-manosa puede incluirse de pleno derecho en los protocolos de prevención de las principales infecciones uro ginecológicas, especialmente entre las correctas acciones de mantenimiento y de prevención, en un cuadro global que prevea atenciones hacia los factores predisponentes y desencadenantes. A día de hoy, los estudios clínicos publicados han demostrado que en calidad de molécula “bioidéntica”, la D-manosa resulta segura, a elevada tolerabilidad y manejable, sin efectos secundarios y riesgos de sobredosis, de uso seguro en las categorías de personas con riesgo de hipertensión, diabetes y embarazo. En estos últimos casos, con pacientes particularmente delicados, se sugiere siempre una toma bajo el control del médico competente. Atención particular se debe prestar a las cantidades de D-manosa propuestas y presentes en las distintas formulaciones de los productos en el mercado, además de la asociación con otros ingredientes y relativas titulaciones, con objetivo de individuar lo más indicado a las propias exigencias, para personalizar óptimamente la terapia. La comunidad médico-científica está ya de acuerdo y unánime al afirmar que las terapias antibióticas deban ser utilizadas sólo cuando sean realmente necesarias y no sean alargadas durante amplios periodos, para no estimular la formación de cepas bacterianas antibiótico-resistentes, con carácter reincidente, con formación de biofilm (Harry L. e Mobley T. 2012). En este contexto, en caso de cistitis reincidentes, si es posible, el uso de D-manosa debe preferirse a la terapia antibiótica porque privado de efectos secundarios y utilizable durante largos periodos, también sin interrupciones, especialmente asociado a sustancias que actúan positivamente sobre el relajamiento muscular, componente predisponente de fundamental importancia, sustancias con acción inmunoestimulante, antimicrobiana y con actividad desacidificante de la orina, acidez que si es mantenida, especialmente en fase aguda, suele influir negativamente exacerbando dolor y ardor vesical.

Bibliografía

  1. Alton G, Hasilik M, Niehues R, Panneerselvam K, Etchison JR, Fana F and Freeze HH. Direct utilization of mannose for mammalian glycoprotein biosynthesis. Glycobiol 1998; 8 (3): 285–295.

  2. Graziottin A, Zanello PP , D’Errico G. Cistiti e vaginiti recidivanti: ruolo dei biofilm e delle persister cells. Dalla fisiopatologia a nuove strategie terapeutiche. Minerva Ginecologica, 2014 Oct;66(5):497-512. Review.

  3. Harry L and Mobley T. Bacterial stress responses as determinants of antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother 2012; 67:2069-20.

  4. Jiang X, Abgottspon D, Kleeb S, Rabbani S, Scharenberg M, Wittwer M, Haug M, Schwardt O, Ernst B. Antiadhesion therapy for urinary tract infections--a balanced PK/PD profile proved to be key for success. J Med Chem 2012; 55(10):4700-13.

  5. Kranjčec B, Papeš D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial. World J Urol 2013; 32(1):79-84.

  6. Lewis K. Persister cells. Annu Rev Microbiol 2010; 64, 357-372.

  7. Michaels EK, Chmiel JS, Plotkin BJ, Schaeffer AJ. Effect of D-mannose and D-glucose on Escherichia coli bacteriuria in rats. Urol Res 1983; 11: 97–102.

  8. Mittal S, Sharma M, Chaudhary U. Study of virulence factors of uropathogenic Escherichia coli and its antibiotic susceptibility pattern. Indian J Pathol Microbiol 2014; 57(1):61-4.

  9. Ofek I, Hasty DL, Doyle RJ. Bacterial Adhesion to Animal Cells and Tissues, ASM Press, Washington, 2003.

10. Pak J, Pu Y, Zhang ZT, Hasty DL, Wu XR. Tamm-Horsfall protein binds to type 1 fimbriated Escherichia coli and prevents E. coli from binding to uroplakin Ia and Ib receptors. J Biol Chem 2001; 276(13):9924-30.

  1. Panneerselvam K, Etchison JR, and Freeze HH. Human Fibroblasts Prefer Mannose over Glucose as a Source of Mannose for N-Glycosylation. J Biol Chem 1997; 272 (37) 23123–23129.

  2. Porru D, Parmigiani A, Tinelli C, Barletta D, Choussos D, Di Franco C, Bobbi V, Bassi S, Miller O, Gardella B, Nappi RE, Spinillo A and Rovereto B. Oral D-mannose in recurrent urinary tract infections in women: A pilot study. J Clin Urol 2014; 20 (10) 1–6.

  3. Sharon N. Carbohydrates as future anti-adhesion drugs for infectious diseases. Biochim Biophys Acta 2006; 1760(4):527-37.

  4. Reid G and Sobel JD. Bacterial Adherence in the Pathogenesis of Urinary Tract Infection: A Review Clin Infect Dis 1987; 9 (3): 470-487.

15. Abgottspon D, Rabbani S, Herold J, Jiang X,Ernst B. FimH antagonists for the oral treatment of urinary tract infection: from design and synthesis to in vitro and in vivo evaluation. Klein,J Med Chem Dec 2010; 53(24): 8627-41.

16. Wellens A, Garofalo C, Nguyen H, Van Gerven N, Bouckaert J. Intervening with urinary tract infections using anti-adhesives based on crystal structure of the FimH-ologomannose-3 complex. PLoS one 2008; 3(4):e2040

17. Cusumano CK, Pinkner JS, Han Z, Handerson JP, Croweley JR, Hultgren SJ. Treatment and prevention of urinary tract infection with orally active FimH inhibitors. Sci Transl Med Nov 2011; 3(109):109-115.

  1. Graziottin A. Recurrent cystitis in women: why the gynecologist has a say. Studd J., Seang L.T. Chervenak F.A. (Eds) Curr Prog in Ob and Gyn Vol 2, Suketu P. Kothari-TreeLife Media, Mumbai, India, 2014, p.319-336

  2. Lewis K. Persister cells. Annu Rev Microbiol 2010; 64, 357-372.

  3. Ofek I, Hasty DL, Doyle RJ. Bacterial Adhesion to Animal Cells and Tissues, ASM Press, Washington, 2003.

  4. Sharma V1, Ichikawa M2, Freeze HH2. Mannose metabolism: more than meets the eye. Biochem Biophys Res Commun. 2014 Oct 17;453(2):220-8.

A cargo del Doctor Pier Paolo Zanello, microbiólogo PhD, asesor científico Deakos,

y

Doctor Ettore De Angelis, farmacéutico y director científico Deakos





90 visualizzazioni